La Fibrodysplasie Ossifiante Progressive

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La Fibrodysplasie Ossifiante Progressive

Message par Alex le Ven 11 Nov - 21:57

La Fibrodysplasie Ossifiante Progressive (FOP), appelée également myosite ossifiante progressivemaladie de l'homme de pierre ou maladie de Münchmeyer, se caractérise par une ossification progressive des muscles squelettiques et des tendons les rattachant aux os, le plus souvent précédée de poussées inflammatoires. C’est une maladie génétique puisqu’elle met en cause un gène : ACVR1 il s’agit d’une maladie orpheline qui touche 1.3 personne par million  
( http://www.bndmr.fr/wp-content/uploads/2016/02/PrevalenceFOPenFrance2016.pdf )


EPIDEMIOLOGIE:
La FOP est une affection extrêmement rare; 97 % des cas rapportés dans le monde sont liés à la mutation R206H sur ACVR1/ALK2. Trois pour cent des cas sont des variantes génotypiques ou phénotypiques.



DÉFINITION ET DIAGNOSTIC:
La suspicion de la FOP peut avoir lieu dès la naissance devant la malformation spécifique (hallux valgus) du/des gros orteil(s) ou plus tard, dans d’autres cas, avec les gonflements tissulaires ou raideurs anormales. On assiste alors à la transformation des muscles squelettiques, des tendons et des ligaments en os hétérotopique qui rend progressivement tout mouvement impossible. Les ossifications commencent vers l’âge de deux à six ans, souvent à la suite d'un traumatisme ou d'une infection. Les premières parties du corps à être ossifiées sont les muscles de la nuque, puis le cou, puis, se poursuivent progressivement le long du dos et atteignent les articulations des bras et des jambes et les parties abdominales. Seuls les muscles cardiaques, la langue et le diaphragme sont toujours épargnés. L'ossification, dans la majorité des cas, semble suivre le schéma de développement squelettique embryonnaire. Mais les poussées osseuses sont imprévisibles, parfois rapprochées, parfois plus espacées. Les vaccins, les traumatismes même minimes, déclenchent une inflammation des tissus qui précède l’ossification. Le patient subit de violentes douleurs dues à la poussée osseuse.
Les symptômes tels que la malformation du gros orteil peuvent être explorés à l'aide des radiographies, mais les gonflements des tissus sont parfois pris pour des tumeurs, entraînant une mauvaise prise en charge de la maladie. La biopsie des tissus suspects entraîne à elle seule l'aggravation de l'état du patient au même titre que les chimiothérapies et les amputations inutiles. En dépit des tests génétiques aujourd’hui disponibles, le diagnostic n'est pas évident en raison de la rareté de cette affection.
La durée de vie des patients est relativement limitée ; l’espérance de vie moyenne est de 40 ans.


CAUSE:
Le gène responsable de la FOP, identifié en 2006 par l'équipe du Dr KAPLAN à Philadelphie, est nommé ACVR1 (pour Activin Receptor Type 1A), il est situé sur le bras long du chromosome 2. Ce gène code pour le récepteur au BMP : Bone Morphogenetic Protein, c’est une protéine qui induit la formation des os et du cartilage. Ce gène est commun à tout individu mais la maladie ne survient que si et seulement si l’une des deux copies de ce gène contient une anomalie.
En temps normal, les cellules des muscles squelettiques et des os présentent des récepteurs ACVR1 codés par le gène ACVR1 lui-même. Chez les cas sains, on a des antagonistes aux protéines BMP qui empêchent les cellules des muscles squelettiques de se différencier en cellules cartilagineuses.
Dans le cas de la FOP, on suppose qu’il y ait une surproduction de protéines BMP et une sous production d’antagonistes de cette protéine. De plus, la mutation du gène ACVR1 entraînerait une augmentation du nombre de récepteurs aux BMP à la surface des cellules musculaires squelettiques. Ceci déclencherait chez ces cellules une différenciation en cellules cartilagineuses. Leur devenir est la transformation en cellules osseuses.
Le défaut génétique est une substitution de l’Arginine par l’Histidine. En position 206 de la protéine ACVR1, on a un codonCAC (responsable de la présence de l’Histidine) au lieu d’avoir un codon CGC codant pour l’Arginine chez le patient sain.
Il y a différents types de cas :

  • cas sporadiques : chez qui la mutation survient spontanément au cours de l’embryogenèse ;
  • cas familiaux : chez qui cette anomalie génétique est transmise par l’un des parents



PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE:
Il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge reste symptomatique. Les traitements pharmacologiques servent, dans un premier temps, à réduire les douleurs, avec notamment l’administration d’analgésiques, de myorelaxants, et la cryothérapie. De plus, ils servent aussi à réduire l’inflammation avec de fortes doses de corticoïdes, prescrites lors de chaque poussée de la maladie, dès les premières 24 heures (prédnisone 2 mg·kg-1) pendant quatre jours puis diminution progressive sur 10 jours.
Cependant, ces traitements ne permettent pas la guérison de la maladie. En effet, les patients ont une espérance de vie de 40 ans en moyenne, et ceux arrivant en fin de vie sont dans un fauteuil adapté. Dans la plupart des cas, les patients meurent de complications thoraciques (insuffisance respiratoire) quand l'ossification atteint les muscles intercostaux.
La prévention des poussées de la maladie est importante. Il convient d’éviter les traumatismes des tissus mous (chute, chocs, étirements, etc.), les sports de contact, les injections intramusculaires ou sous-cutanées, les piercings, les tatouages, etc.


RECHERCHE:
Les recherches les plus récentes permettent de retrouver l'espoir d'une guérison, ou tout du moins un traitement efficace de la FOP. Puisqu'il a été prouvé que les rétinoïdes perturbaient la formation du cartilage du squelette chez l’embryon sain, leur administration pourrait peut-être retarder la formation de cartilage du second squelette (os hétérotopique apparu à cause de la maladie) chez les patients atteints de FOP. D'autres pistes existent : traitement transgénique par interférence ARN, développement d'un antagoniste au BMP à partir de la dorsomorphine (molécule découverte en 2006) ou régulation du système neuro-immunitaire détraqué par la maladie.
Pour le moment, ces expérimentations ne sont qu’au stade pré-clinique. Même si les premiers résultats sont très encourageants, il reste donc encore de nombreuses études à mener.
La recherche la plus avancée est celle du PALOVAROTENE du laboratoire canadien CLEMENTIA, actuellement en phase 2 d'essai clinique (sur 3 phases).
Contenu soumis à la licence CC-BY-SA 3.0 ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]) Source : Article Fibrodysplasie ossifiante progressive de Wikipédia en français ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]).

Alex
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